Historical
 
Grupo de Epigenética del Cáncer  
Dr Manel Esteller

Grupo de Epigenética del Cáncer
Group Leader: Dr Manel Esteller



 
  RESEARCH TEAMS  
 

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Dr Manel Esteller

Grupo de Epigenética del Cáncer
 

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Dra. Montse Sanchez-Cespedes

Grupo de Genes y Cáncer
 

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Dr .Alejandro Vaquero

Grupo de Biología de la Cromatina
 

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Dr. Esteban Ballestar

Grupo de Cromatina y Enfermedad
 

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Dra. Ethel Queralt

Grupo de Ciclo Celular
 

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Dr. Dave Monk

Grupo de Impronta Genómica y Cáncer
 

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Dra. Purificación Muñoz

Grupo de Envejecimiento y Cáncer
 

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Dra. Eva Gonzalez-Suarez

Grupo de Transformación y Metástasis
 

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Dra. Maribel Parra

Grupo de Diferenciación Celular
 

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PEBC

Apoyo Bioinformático
 

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PEBC

Apoyo Genómico
 

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Dra. Silvia Barceló

Apoyo Proteómico
 

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PEBC

Servicio de Apoyo
 

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PEBC

Apoyo Administrativo a la Investigación
 
 
     
  Group description

Intereses del grupo y descubrimientos recientes:

-Definición del epigenoma de las células cancerosas: perfil de metilación del ADN y modificaciones de las histonas en los genes supresores de tumores y secuencias repetitivas del ADN en el cáncer. Impacto de los cambios epigenéticos en la regulación de la transcripción, reparación del ADN y la inestabilidad cromosómica (N Engl J Med, 2008; Cell, 2008; Nature Medicine, 2011; Nature Rev Genetics 2012) y de las variantes polimórficas de la metilación del ADN en el riesgo de cáncer en las poblaciones humanas (Heyn et al., Genome Research 2013; Heyn et al., Cell Research 2013). Recientes ejemplos de cómo las “firmas epigenéticas” encontradas se relacionan con el curso clínico de la enfermedad han sido descritas por el laboratorio del Dr Esteller en cáncer de pulmón (Sandoval et al., J Clin Oncol 2013) y de mama (Carmona et al., Cancer Research 2014), así como en la formación de metastasis (Lujambio et al., Proc Natl Acd Sci USA 2008; Davalos et al., Oncogene 2012; Carmona et al., J Pathol 2012; Vizoso et al., Nature Medicine 2015). De forma muy novedosa su grupo acaba de demostrar que las alteraciones epigenéticas de oncogenes y genes supresores de tumores pueden ocurrir a distancia de los genes en línea recta, pero en las tres dimensiones del ADN en el núcleo de la células pueden estar muy cerca (Heyn et al., Genome Biology 2016).


- Estudio de la maquinaria epigenética y sus mecanismos: el papel y la función de las DNA metiltransferasas (DNMTs, enzimas que mantienen la metilación del ADN), la especificidad de las proteínas de unión a ADN metilado (methyl-CpG binding domain proteins, MBDs), el análisis de las propiedades biológicas de las histonas deacetilasas, acetiltransferasas, metiltransferasas y demetilasas (enzimas que modifican las histonas) (Berdasco et al. Developmental Cell 2010). Los mecanismos que subyacen a la conocida perturbación del “paisaje” epigenético de la metilación del ADN (Esteller, Lancet Oncology 2003) y las modificaciones de las histonas (Fraga et al., Nat Genet 2005) en las células transformadas se desconocen. Es posible que los enzimas que modifican el ADN y las histonas sean ellos mismos los objetivos de alteración genética y/o epigenética. Por tanto hemos desarrolado un análisis mutacional extenso de los genes epigenéticos / modificadores de la cromatina. “Proof of principle” de este esfuerzo es el descubrimiento de mutaciones en el gen de la Histona Deacetilasa 2 en subtipos de tumores de colon, estómago y útero (Ropero et al., Nature Genetics, 2006), así como el silenciamiento transcripcional de la histona metiltransferasa NSD1 en neuroblastomas y gliomas (Berdasco et al., Proc Natl Acad Sci USA 2009). Los mismos ARNs no codificantes se encuentran alterados en cáncer, frecuentemente silenciados por la metilación del ADN, como ha descrito el grupo del Dr Esteller (Guil et al., Nat Struc Mol Biol 2012; Liz et al., Mol Cell 2014; Boque et al., PNAS 2015).Otros ejemplos ilustrativos són la desregulación de DNMT3B por proteínas de unión a ARN (López de Silanes et al. NAR, 2009), la amplificación génica de DNMT3B (Simo-Riudalbas et al., Genes Chromosomes Cancer, 2011), la histona metiltransferasa SETDB1 (Rodrigues-Paredes et al., Oncogene 2014) y la enzima de edicion del ARN ADAR1 (Anadon et al., Oncogene 2015) en tumores, o la perdida de la histona acetiltransferasa KAT6B en cáncer de pulmón (Simo-Riudalbas et al., Cancer Research 2015).


-Pruebas con compuestos epigenéticos. Estudio de los efectos biológicos antitumorales en líneas celulares y modelos de ratón de los diferentes agentes químicos epigenéticos dirigidos contra las DNA metiltransferasas, histona deacetilasas y otras enzimas de la maquinaria epigenética (Lara et al. Oncogene 2008; Zubia et al. Oncogene 2009; Huertas et al., Oncogene 2012).

-Estudio de los patrones de metilación del ADN alterados en otras patologías humanas más allá del cancer: demencias, entre ellas la enfermedad de Alzheimer (Sanchez-Mut et al., Brain 2013; Hippocampus 2014; Translational Psychiatry 2016); enfermedades cardiovasculares (Zaina et al., Circ Cardiovasc Genet. 2014; Valencia-Morales et al., MBC Medical Genomics 2015; Zaina et al., Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2015); e incluso el propio envejecimiento (Fraga et al., Proc Natl Acad Sci USA 2005; Heyn et al., Proc Natl Acad Sci USA 2012).

Investigación de las alteraciones moleculares responsables del Síndrome de Rett asociado a mutaciones en MECP2: desregulación génica (Urdinguio et al., Plos One 2008; Petazzi et al., RNA Biology 2013), nuevos modelos experimentales (Petazzi et al., Neurobiology of Disease 2014), nuevas mutaciones (Saez et al., Genetics in Medicine 2015) y nuevos tratamientos (Szczesna et al., Neuropsychopharmacology 2014)

-Uso de los marcadores epigenéticos para predecir respuesta a terapias antitumorales. Siguiendo la inicial observación de que la metilación del gene MGMT predecía respuesta a agentes alquilantes en glioma (Esteller et al., N Engl J Med 2000), el trabajo del Dr. Esteller ha relacionado, la metilacion de MGMT con respuesta a agentes alquilantes en linfoma (Esteller et al., J Natl Cancer Inst, 2002), WRN con la respuesta a irinotecan (Agrelo et al., Proc Natl Acad Sci USA, 2006), BRCA1 con la respuesta a inhibidores de PARP (Veeck et al., J Natl Cancer Institute, 2010) y DERL3 con la respuesta a inhibidores de la glicolisis (Lopez-Serra et al., Nature Communications, 2014). Recientemente también ha identificado la metilación de SRBC (Moutinho et al. J Natl Cancer Institute, 2014) y SLFN11 (Nogales et al., Oncotarget 2015) como marcadores de resistencia a derivados del platino en tumores, así como la del regulador de EGFR TBC1D16 como sensibilizador a las terapias con inhibidores de BRAF y MEK (Vizoso et al., Nature Medicine 2015).


  Leader Bio
 
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Manel Esteller (Sant Boi de Llobregat, Barcelona, Cataluña, España, 1968) se graduó en Medicina con honor por la Universidad de Barcelona en 1992, donde obtuvo también su Doctorado especializado en Genética Molecular del Carcinoma del Endometrio, en 1996. Fue Investigador Invitado en la Escuela de Ciencias Biológicas y Médicas de la Universidad de St. Andrews, (Escocia, Reino Unido), donde centró su investigación en el estudio de la genética molecular del cáncer de mama hereditario.

De 1997 a 2001, Esteller fue Investigador Posdoctoral e Investigador Asociado en la Escuela de Medicina de la Universidad Johns Hopkins (Baltimore, EEUU) donde estudió la metilación del ADN y su relación con el cáncer en humanos. Sus resultados han sido decisivos para establecer que la hipermetilación de los genes supresores de tumores es un sello característico de los tumores humanos. Desde octubre del 2001 a septiembre del 2008, Manel Esteller ha liderado el Laboratorio de Epigenética del Cáncer del CNIO. Durante este tiempo se ha dedicado a la investigación de las alteraciones de la metilación del ADN, las modificaciones de las histonas y la  cromatina y su contribución al cáncer en humanos. Desde octubre del 2008, el Dr. Esteller es el Director del Programa de Epigenética y Biología del Cáncer del Instituto de Investigaciones Biomédicas de Bellvitge (IDIBELL) en Barcelona y Jefe del Grupo de Epigenética del Cáncer. Su investigación actual se centra en el establecimiento de los mapas epigenómicos de células normales y transformadas, el estudio de las modificaciones epigenéticas y los ARNs no codificantes, así como en el desarrollo de nuevos medicamentos epigenéticos para tratar el cáncer.

Es autor de más de cuatrocientos sesenta manuscritos originales, acreditados en el ámbito de las ciencias biomédicas, es miembro de numerosas sociedades científicas internacionales, de editoriales y crítico de varias revistas y entidades patrocinadoras. El Dr. Esteller es también editor asociado de las revistas “Cancer Research“ , “The Lancet Oncology and Carcinogenesis“, redactor jefe de “Epigenetics” y asesor de “The Human Epigenome Project”, miembro asociado de “The Epigenome Network of Excellence” y presidente de la Sociedad de Epigenética. Ha recibido numerosos premios incluyendo:  el Premio al Mejor Investigador Joven en Cáncer otorgado por la Escuela Europea de Oncologó Médica (the European School of Medical Oncology) en 1999, el Primer Premio en Investigación Básica en la Universidad e Institución Médica Johns Hopkins (1999), el Premio al Mejor Investigador Joven de la Asociación Europea para la Investigación del Cáncer (2000), el Premio al Investigador Joven de la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer (American Association for Cancer Research)-AFLAC (2001), el Premio Carcinogenesis (2005), el Premio Beckman-Coulter  (2006), el Premio a la Investigación Biomédica Francisco Cobos (2006), el Premio de la “Fondazione Piemontese per la Ricerca sul Cancro (FPRC)” (2006), el Premio “Swiss Bridge” (2006), el Premio a la Investigación Nacional en Oncología "Maria Julia Castillo" (2007), el Premio "Dr. Josep Trueta" de la Academia de Ciencias Médicas de Cataluña (2007), el Premio a la Innovación del “Commonwealth of Massachussets” (2007), el Premio del Programa “Human Frontier Science” (2007), el premio de la Fundación Dr. Jacint Vilardell  (2008), Debiopharm-EPFL Award (2008), Josef Steiner Cancer Research Award (2009), el Premio de Investigación Biomédica Preclinica de la Fundación Lilly (2009), el Premio de la Cumbre Mundial de la Salud (2010), EACR Cancer Researcher Award Lecture (2011), European Research Council Advanced Grant (2011), Premio Nacional de Genética, Sociedad Española de Genética (2011), Premio Nacional de Investigación en Cáncer “Doctores Diz Pintado” (2012), Premio Internacional Dexeus Salud de la Mujer (2012), Premio BIAL (2013), Premio Investigador Consagrado de la Real Academia de Ciencias Exactas, Físicas y Naturales (2013), Premio “Rey Jaime I” en Investigación Básica (2013) Premio Vanguardia de la Ciencia (2014) Premio Nacional en Oncología Fundación Echevarne (2014), European Research Council Proof of Concept Grant (2014) Medalla “Dr Josep Trueta” Generalitat de Catalunya (2015), Premio Nacional de Investigación, Generalitat de Catalunya (2015). .


El Dr. Manel Esteller es el Director del Programa de Epigenética y Biología del Cáncer del Instituto de Investigaciones Biomedicas de Bellvitge (IDIBELL) y Jefe del Grupo de Epigenética del Cáncer, así como Profesor de Genética de la Facultad de Medicina de la Universidad de Barcelona y Profesor de Investigación ICREA.



       
  Selected publications

 

 flecha Vizoso M, Ferreira HJ, Lopez-Serra P, Carmona FJ, Martínez-Cardús A, Girotti MR, Villanueva A, Guil S, Moutinho C, Liz J, Portela A, Heyn H, Moran S, Vidal A, Martinez-Iniesta M, Manzano JL, Fernandez-Figueras MT, Elez E, Muñoz-Couselo E, Botella-Estrada R, Berrocal A, Pontén F, Oord JV, Gallagher WM, Frederick DT, Flaherty KT, McDermott U, Lorigan P, Marais R, Esteller M. Epigenetic activation of a cryptic TBC1D16 transcript enhances melanoma progression by targeting EGFR. Nature Medicine, 21, 741-50, 2015.

 flecha Liz J, Portela A, Soler M, Gómez A, Ling H, Michlewski G, Calin GA, Guil S, Esteller M. RNA-Directed Regulation of pri-miRNA Processing by a Long Noncoding RNA Transcribed from an Ultraconserved Region. Molecular Cell, 55, 138-47, 2014.

 flecha Lopez-Serra P, Marcilla M, Villanueva A, Ramos-Fernandez A, Palau A, Leal L, Wahi JE, Setien-Baranda F, Szczesna K, Moutinho C, Martinez-Cardus A, Heyn H, Sandoval J, Puertas S, Vidal A, Sanjuan X, Martinez-Balibrea E, Viñals F, Perales JC, Bramsem JB, Ørntoft TF, Andersen CL, Tabernero J, McDermott U, Boxer MB, Vander Heiden MG, Albar JP, Esteller M. A DERL3 Associated Defect in the Degradation of SLC2A1 Mediates the Warburg Effect. Nature Communications, April 3, 5:3608. doi: 10.1038/ncomms4608, 2014.

 flecha Heyn H, Sayols S, Moutinho C, Vidal E, Sanchez-Mut JV, Stefansson OA, Nadal E, Moran S, Eyfjord J, Gonzalez-Suarez E, Pujana MA, Esteller M. Linkage of DNA Methylation Quantitative Trait Loci to Human Cancer Risk. Cell Reports, April 2, doi: 10.1016/j.celrep.2014.03.016, 2014.

 flecha Heyn H, Moran S, Hernando-Herraez I, Sayols S, Gomez A, Sandoval J, Monk D, Hata K, Marques-Bonet T, Wang L, Esteller M. DNA methylation contributes to natural human variation. Genome Research, 23, 1363-72, 2013

 flecha Lister R, Mukamel EA, Nery JR, Urich M, Puddifoot CA, Johnson ND, Lucero J, Huang Y, Dwork AJ, Schultz MD, Yu M, Tonti-Filippini J, Heyn H, Hu S, Wu JC, Rao A, Esteller M, He C, Haghighi FG, Sejnowski TJ, Behrens MM, Ecker JR. Global Epigenomic Reconfiguration During Mammalian Brain Development. Science, 341, 1237905, 2013

 flecha Heyn H, Li N, Ferreira HJ, Moran S, Pisano DG, Gomez A, Diez J, Sanchez-Mut JV, Setien F, Carmona FJ, Puca AA, Sayols S, Pujana MA, Serra-Musach J, Iglesias-Plata I, Formiga F, Fernandez AF, Fraga MF, Heath S, Valencia A, Gut IG, Wang J, Esteller M. The Distinct DNA Methylomes of Newborns and Centenarians. Proc Natl Acad Sci USA, 109, 10522-7, 2012

 flecha Guil S, Soler M, Portela A, Carrère J, Fonalleras E, Gómez A, Villanueva A, Esteller M. Intronic RNAs mediate EZH2 regulation of epigenetic targets. Nature Structural & Molecular Biology, 19, 664-70, 2012.

 flecha Fernandez AF, Assenov Y, Martin-Subero JI, Balint B, Siebert R, Taniguchi H, Yamamoto H, Hidalgo M, Tan AC, Galm O, Ferrer I, Sanchez-Cespedes M, Villanueva A, Carmona FJ, Sanchez-Mut JV, Berdasco M, Moreno V, Capella G, Monk D, Ballestar E, Ropero S, Martinez R, Sanchez-Carbayo M, Prosper F, Agirre X, Fraga MF, Graña O, Perez-Jurado L, Mora J, Puig S, Prat J, Badimon L, Puca AA, Meltzer SJ, Lengauer T, Bridgewater J, Bock C, Esteller M. A DNA Methylation Fingerprint of 1,628 Human Samples. Genome Research, May 25, 2011.

 flecha Berdasco M, Ropero S, Setien F, Fraga MF, Lapunzina P, Lossone R, Alaminos M, Cheung NK, Rahmanh N, Esteller M. Epigenetic inactivation of the Sotos overgrowth syndrome gene histone methyltransferase NSD1 in human neuroblastoma and glioma. Proc Natl Acad Sci USA, 106, 21830-35, 2009.

 flecha Fernandez AF, Rosales C, Lopez-Nieva P, Graña O, Ballestar E, Ropero S, Espada J, Melo SA, Lujambio A, Fraga MF, Pino I, Javierre B, Carmona FJ, Acquadro F, Steenbergen RDM, Snijders PJF, Chris J. Meijer, Pascal Pineau, Anne Dejean, Lloveras B, Capella G, Quer J, Buti M, Esteban JI, Allende H, Rodriguez-Frias F, Castellsague X, Minarovits J, Ponce J, Capello D, Gaidano G, Cigudosa JC, Gomez-Lopez G, Pisano DG, Valencia A, Piris MA, Bosch FX, Cahir-McFarland E, Kieff E, Esteller M. The dynamic DNA methylomes of double-stranded DNA viruses associated with human cancer. Genome Research, 323, 1600-4, 2009.

 flecha Teixeira FK, Heredia F, Sarazin A, Roudier F, Boccara M, Ciaudo C, Cruaud C, Poulain J, Berdasco M, Fraga MF, Voinnet O, Wincker P, Esteller M, Colot V. A Role for RNAi in the Selective Correction of DNA Methylation Defects. Science 323, 1600-4, 2009.

 flecha Ballestar E, Esteller M. SnapShot: the human DNA methylome in health and disease. Cell, 135, 1144-1144.e1, 2008.

 flecha Lujambio A, Calin GA, Villanueva A, Ropero S, Sánchez-Céspedes M, Blanco D, Montuenga LM, Rossi S, Nicoloso MS, Faller WJ, Gallagher WM, Eccles SA, Croce CM, Esteller M. A microRNA DNA methylation signature for human cancer metastasis. Proc Natl Acad Sci USA, 105, 13556-61, 2008.

 flecha Esteller M. Epigenetics in cancer. New England Journal of Medicine, 358, 1148-1159, 2008.

 flecha Esteller M. Cancer epigenomics: DNA methylomes and histone modification maps. Nature Reviews Genetics, 8, 286-98, 2007.

 flecha Lujambio A, Ropero S, Ballestar E, Fraga MF, Cerrato C, Setien F, Casado S, Suarez-Gauthier A, Montserrat Sanchez-Cespedes M, Gitt A, Spiteri I, Das PP, Caldas C, Miska E, Esteller M. Genetic Unmasking of an Epigenetically Silenced microRNA in Human Cancer Cells. Cancer Research, 67, 1424-9, 2007.

 flecha Agrelo R, Cheng WS, Setien F, Ropero S, Espada J, Fraga MF, Herranz M, Paz MF, Sanchez-Cespedes M, Artiga MJ, Guerrero D, Castells A, von Kobbe C, Bohr VA, Esteller M. Epigenetic inactivation of the premature aging Werner syndrome gene in human cancer. Proc Natl Acad Sci USA. 102, 103, 8822-7, 2006.

 flecha Ropero S, Fraga MF, Ballestar E, Hamelin R, Yamamoto H, Boix-Chornet M, Caballero R, Alaminos M, Setien F, Paz MF, Herranz M, Palacios J, Arango D, Orntoft TF, Aaltonen LA, Schwartz Jr S., Esteller M. A truncating mutation of HDAC2 in human cancers confers resistance to histone deacetylase inhibition. Nature Genetics, 38, 566-9, 2006.

 flecha Vire E, Brenner C, Deplus R, Blanchon L, Fraga MF, Didelot C, Morey L, Van Eynde A, Bernard D, Vanderwinden JM, Bollen M, Esteller M, Di Croce L, Launoit Y, Fuks F. The Polycomb Group protein EZH2 controls DNA methylation through association with DNA methyltransferases. Nature, 439, 871-874, 2006.

 flecha Fraga MF, Ballestar E, Paz MF, Ropero S, Setien F, Ballestar ML, Heine-Suner D, Cigudosa JC, Urioste M, Benitez J, Boix-Chornet M, Sanchez-Aguilera A, Ling C, Carlsson E, Poulsen P, Vaag A, Stephan Z, Spector TD, Wu YZ, Plass C, Esteller M. Epigenetic differences arise during the lifetime of monozygotic twins. Proc Natl Acad Sci USA. 102, 10604-10609, 2005

 flecha Fraga MF, Ballestar E, Villar-Garea A, Boix-Chornet M, Espada J, Schotta G, Bonaldi T, Haydon C, Ropero S, Petrie K, Iyer NG, Pérez-Rosado A, Calvo E, Lopez JA, Cano A, Calasanz MJ, Colomer D, Piris MA, Ahn N, Imhof A, Caldas C, Jenuwein T, Esteller M. Loss of acetylated lysine 16 and trimethylated lysine 20 of histone H4 is a common hallmark of human cancer. Nature Genetics, 37, 391-400, 2005.

 flecha Chen WY, Zeng X, Carter MG, Morrell CN, Yen RWC, Esteller M, Watkins DN, Herman JG, Mankowski JL, Baylin SB. Heterozygous disruption of Hic-1 predisposes mice to a gender-dependent spectrum of malignant tumors. Nature Genetics, 33, 197-202, 2003.

 flecha Hedelfank I, Duggan D, Chen Y, Radmacher M, Bittner M, Simon R, Meltzer P, Gusterson B, Esteller M, Kallioniemi OP, Wilfond B, Borg A, Trent J. Gene-expression profiles in hereditary breast cancer. New England Journal of Medicine 343, 539-48, 2001

 flecha Esteller M, Garcia-Foncillas J, Andion E, Goodman SN, Hidalgo OF, Vanaclocha V, Baylin SB, Herman JG. Activity of the DNA repair gene MGMT and the clinical response of gliomas to alkylating agents. New England Journal of Medicine 343, 1350-4, 2000.


 

  Members
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Dr. Manel Esteller

 Director

mesteller@idibell.cat

Dra. Maria Berdasco

 Investigador Asociado

mberdasco@idibell.cat

Dra. Sonia Guil

 Investigador Asociado

sguil@idibell.cat

Dr. Angel Díaz

 Investigador Postdoctoral

adiaz@idibell.cat

Dr. Holger Heyn

 Investigador Postdoctoral

hheyn@idibell.cat

Dr. Matthew Murtha

 Investigador Postdoctoral

mmurtha@idibell.cat

Dr. Maxime Janin

 Investigador Postdoctoral

mjanin@idibell.cat

Dr. Michael Duruisseaux

 Investigador Postdoctoral

mduruisseaux@idibell.cat

Dr. Miguel Vizoso

 Investigador Postdoctoral

mvizoso@idibell.cat

Dr. Olga de la Caridad

 Investigador Postdoctoral

ocjorge@idibell.cat

Dr. Raul Delgado-Morales

 Investigador Postdoctoral

rdelgado@idibell.cat

Dra. Anna Martínez

 Investigador Postdoctoral

amartinezc@idibell.cat

Dra. Raquel Boqué

 Investigador Postdoctoral

rboque@idibell.cat

Dra. Verónica Dávalos

 Investigador Postdoctoral

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Carmen Anadón

 Estudiante de Doctorado

canadon@idibell.cat

Davide Polizzi

 Estudiante de Doctorado

dpolizzi@idibell.cat

Edilene Siqueira

 Estudiante de Doctorado

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Humberto Gomes Ferreira

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Laia Piqué

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Rute Abrantes

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Dr. Fernando Setién

 Técnico Superior

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Marta Soler

 Técnico Superior

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 Técnico

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Laura Roa

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Miguel López

 Técnico

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