Líneas de Investigación

-       Identificación de las principales proteínas y vías de señalización que conducen a la transformación celular y metástasis.

-         Conexión entre cáncer de mama y metástasis óseas (vía de señalización de RANK).

-         Células progenitoras mamarias y células iniciadoras de tumores de mama.

-         Modelos: cultivos tridimensionales de células epiteliales de mama humanas y de ratón, normales y tumorales. Transplantes ortotópicos mamarios y modelos de ratones transgénicos de cáncer de mama y metástasis.

Líneas generales

El cáncer de mama es el tipo de cáncer más común en mujeres con una mortalidad del 30-40% causada principalmente por lesiones metastásicas.  Los tratamientos de cáncer de mama incluyen cirugía, terapia hormonal, quimioterapia y radiación.  Sin embargo, estos tratamientos no son específicos, tienen efectos secundarios severos y muchos son ineficaces, especialmente para el tratamiento de las lesiones metastásicas. Nuestro trabajo en el grupo de Transformación y Metástasis liderado por Eva González Suárez se centra en la identificación de las principales proteínas y vías de señalización que conducen a la transformación de células epiteliales mamarias y a la metástasis con objeto de encontrar nuevas dianas terapéuticas y marcadores de respuesta o prognóstico.

Técnicas

Nuestra aproximación experimental combina el uso de cultivos tridimensionales de células epiteliales mamarias, modelos animales, tumores primarios de ratón y muestras clínicas de pacientes con cáncer de mama. Los modelos tridimensionales de células epiteliales son fisiológicamente relevantes ya que mantienen la organización estructural y la complejidad multicelular del epitelio mamario. Se han observado diferencias significativas en expresión génica y vías de señalización entre cultivos tradicionales en monocapa y cultivos 3D. En cultivos en 3D las células epiteliales mamarias forman estructuras polarizadas, no proliferantes, mientras que las células transformadas forman estructuras proliferativas, desorganizadas y apolares. Estos  modelos son extremadamente útiles para determinar el potencial oncogénico de genes y evaluar terapias experimentales. En el laboratorio testamos genes candidatos y vías de señalización en líneas celulares epiteliales de mama y MECS primarios (humanos y de ratón), así como en células tumorales aisladas a partir de muestras clínicas humanas y de modelos de ratón propensos al desarrollo de tumores de mama. Llevamos a cabo transplantes ortotópicos de estas células en glándulas mamarias vaciadas de epitelio de ratones huésped. Estos modelos ortotópicos de ratón constituyen una plataforma ideal para testar el valor oncogénico de genes o vías de señalización y la efectividad de terapias experimentales. Además tenemos acceso a las muestras del Banco de Tumores del Hospital Universitario de Bellvitge. Este banco de tumores lleva asociada una base de datos que nos permite determinar si existe correlación entre los niveles de expresión de nuestros genes candidatos, progresión del tumor, incidencia de metástasis y evolución del paciente.

RANK y RANKL en cáncer de mama y metástasis óseas

La mayor parte de las muertes en pacientes de cáncer se producen debido a lesiones de metástasis. La incidencia de metástasis óseas es particularmente alta en mieloma múltiple (90-95%), cáncer de próstata (65-70%) y mama (65-70%). En el contexto patológico de las metástasis óseas se produce un desequilibrio entre la reabsorción del  hueso, mediada por los osteoclastos, y la formación de hueso nuevo, mediada por los osteoblastos. RANKL es un miembro de la familia de proteínas del TNF, que juega un papel esencial en la diferenciación de osteoclastos y la remodelación del hueso. RANKL se expresa en osteoblastos y otras células del estroma y su receptor, RANK, se expresa en osteoclastos. OPG, es un receptor soluble que compite con RANK para unirse a RANKL, actuando como dominante negativo y regulando el sistema. En el microentorno del hueso, las células tumorales secretan múltiples factores que activan la vía de señalización de RANK de forma directa o indirecta promoviendo la osteoclastogénesis y dando lugar a lesiones líticas. Se ha demostrado que el bloqueo de la interacción de RANK con su ligando es eficaz para prevenir o reducir la hipercalcemia tumoral y lesiones óseas inducidas por tumores. Además de su papel crítico en hueso, RANK y RANKL se expresan en células epiteliales de mama (MECs) y son esenciales para el desarrollo de la glándula mamaria de ratón. Utilizando un modelo de sobre-expresión  de RANK, ratones transgénicos MMTV-RANK, hemos demostrado recientemente que la señalización por RANKL promueve la proliferación e inhibe la diferenciación de MECs a fenotipo alveolar secretor durante la gestación. En cultivos 3D las estructuras acinares MMTV-RANK muestran características tumorales en respuesta a RANKL. Nuestro objetivo es determinar las vías de señalización de RANK y los factores que controlan la expresión de RANK y RANKL en células mamarias normales y tumorales. Además exploraremos si existe una conexión entre la señalización de RANK en mama y hueso, tanto en condiciones fisiológicas (gestación), como en el contexto de metástasis óseas y cáncer de mama. Los modelos actuales de metástasis óseas en ratón, como los transplantes xenográficos de células MDA231 que forman lesiones líticas en hueso, implican la inoculación directa de las células en el torrente sanguíneo o en el hueso, y no representan los primeros pasos de la metástasis. Nuestro objetivo es generar un verdadero modelo de metástasis a hueso utilizando la vía de RANK/RANKL y otros genes importantes en metástasis óseas.

Células iniciadoras de cáncer de mama